XI. yüzyılda Türkler, akın akın Anadolu'ya yöneldiler. Malatya, 1057'de Türklerin eline geçtiyse de, Bizanslılar kenti geri aldılar. Türk güçlerinin batı ve orta Anadolu'da toplanmalarından yararlanan Ermeniler, doğuda birtakım prenslikler kurdular. Bizanslılar"in Malatya - Antakya hattını Türklere karşı korumakla görevlendirdikleri Ermeni komutanı Filaretos, Malazgirt Savaşı'ndan sonra kendi hesabına hareket etmeye başladı. Malatya'da hüküm süren Ermeni komutanı Gabriel, şehri 1101 yılında Danişmendliler Beyliği'ne teslim etti. Ana­dolu Selçuklu Sultanı I. Kılıç Arslan, öteden beri almak istediği Malatya'nın Danişmendliler'in eline geçmesini iyi karşılamadı. Melik Danişmend Gazi, Niksar'da tutuklu Haçlı komutanlarını fidye karşılığında serbest bırakınca, Anadolu Selçukluları ile Danişmendliler'in arası açıldı. 1103 yılında, Selçuklular, Danişmendliler'in üzerine saldırıya geçtiler. Kahramanmaraş yöresinde yapılan savaşta, I. Kılıç Arslan üstün geldi. Bunun üzerine Danişmendliler şehri Selçuklu­lar^  teslim ettiler (1105).
    1101 yılından 1516 yılına kadar Malatya, Anadolu Selçuklu, Danişmendli, Memluk ve Dalkadiroğulları devlet ve beylikleri arasında el değiştirmiştir. Malatya'nın, fırtınalı ve hareketli dönemi, Yavuz Sultan Selim'in şehri alış tarihi olan 1516'dan sonra yerini sakin bir döneme bırakmış ve bu tarihten sonra, bazı küçük isyanlar dışında Malatya hep huzurlu olmuş ve hiçbir zaman düşman saldırısına uğramamıştır.