Persler, Malatya yöresine geldiklerinde, bölgenin batı kesiminde Kataonlar; orta kesiminde Hurri-Mitanni toplulukları; Genç Hitit Prenslikleri'nin kalıntıları, kuzeydoğu Anadolu kökenli Muşki oymakları ile Tabal (Tibaren) toplulukları yaşıyordu.Ayrıca Suriye'deki Arami Devleti'nin yıkılmasından sonra kuzeye gelen ve "Beyaz Suriyeli" diye adlandırılan bazı topluluklar da vardı.
    Pers İmparatoru I. Darios, ülkesini 127 vilayetten oluşan 23 büyük satraplığa ayırdı; Malatya yöresi Kapadokya satraplığma bağlandı. Satraplığın merkezi Mazaka (Kayseri) idi. Pers İmparatorluğu'nun içine düştüğü ekonomik bunalım, siyasal otoritenin de zayıflamasına yol açtı. Makedonya kralı İskender, bu zayıflık­tan yararlanarak Anadolu'ya geçti ve Pers ordularını birkaç sefer bozguna uğra­tarak bu yöreleri egemenliği altına aldı.